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【特集】医薬品のための共結晶研究の最前線

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特集にあたって　　　　　
Introduction

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経口製剤の開発におけるコクリスタル研究の現状と将来
Current Status and Development of Promising Pharmaceutical Cocrystal into Oral Dosage Form

　コクリスタルが本邦で医薬品として初めて上市されてから今年で10年を迎え,今では原薬形態としてコクリスタルが選択されることも珍しくなくなってきている。10年という一つの節目を迎えた今,改めてコクリスタルの定義,そして医薬品開発における有用性について具体例を用いて紹介する。

【目次】
1　はじめに
2　原薬の結晶形態およびコクリスタルの定義
3　コクリスタルの有用性と医薬品開発への応用例
4　コクリスタル化による経口吸収性の向上とメカニズム解析
5　コクリスタル医薬品の将来


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マイクロED技術を用いた新規共結晶の結晶構造解析
Crystal Structure Analysis for a Novel Cocrystal by Micro Electron Diffraction

　共結晶は医薬品の新たな原薬形として注目されている。共結晶を用いた医薬品開発では結晶構造同定が重要となるが,単結晶X 線構造解析ではマイクロスケール以下の微結晶の解析が困難である。本事例では,P2X7受容体阻害薬を用いて設計したナノスケールの新規共結晶について,マイクロEDを用いることで結晶構造解析に成功した成果について紹介する。

【目次】
1　はじめに
2　医薬化合物Aの結晶化・結晶多形検討
3　医薬化合物Aの複合体結晶の設計
4　単結晶X線構造解析による共結晶構造の同定
5　マイクロEDによる共結晶構造の同定
6　おわりに

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難溶性薬物共結晶からの薬物経口吸収性評価と共結晶溶解制御
Evaluation and Controlling of Oral Absorption of Poorly Water-Soluble Drugs from Their Cocrystals

　薬物共結晶の溶解は,その化学量論比や溶解度積に依存する。共結晶化剤の溶解濃度推移や吸収挙動から,共結晶からの薬物経口吸収を評価することができる。また,溶解度積に基づいて共結晶の溶解性や難溶性薬物の過飽和溶解/析出挙動を制御することができる。これら薬物共結晶溶解時の特徴を活用したこれまでの研究成果をまとめた。

【目次】
1　はじめに
2　難溶性薬物の共結晶化による吸収改善効果の定量的評価
3　溶解度積に基づく難溶性薬物共結晶の溶解制御
4　おわりに

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加熱法による脱水転移を介したレボフロキサシン無水物共結晶の開発と物理化学的特性の改善　　
Development of Levofloxacin Anhydride Co-crystal via Dehydration by Heating Method and Physicochemical Properties　

　物理的に不安定な無水物に対する共結晶調製手法として加熱法の適用を試みた。ニューキノロン系合成抗菌薬レボフロキサシン水和物をモデル化合物として用い,見出した新規無水物共結晶は,レボフロキサシンの吸湿性および光に対する安定性が向上した好ましい物理化学的性質を有していた。

【目次】
1　はじめに
2　共結晶のスクリーニング
3　LVFX-AMAP共結晶の物性評価
4　おわりに

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共結晶粒子群製造のための結晶化制御法
Crystallization for Production of Co-crystalline Particles

　結晶粒子群を製造する晶析操作は,従来,単成分をいかに純粋に分離するかを目的とした分野であり,複数成分からなる共結晶を分離精製するには,工夫が必要である。単成分結晶や,量論比の異なる共結晶が析出してしまうと,それらは不純物となってしまう。本報では,目的成分以外の結晶が析出するリスクを低減しながら所望の共結晶を析出させるための晶析操作について概説する。

【目次】
1　はじめに
2　相図と共結晶化の推進力操作
3　共結晶化の推進力操作
4　共結晶化の際のリスク低減手法
5　Anti-solvent添加を併用した共結晶化の際の結晶粒子群特性制御
6　均質な共結晶粒子群のための晶析操作法
7　おわりに

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高圧CO2と脂肪酸を媒体とした共結晶形成プロセス 　　　　　
Cocrystal Formation Process in High-Pressure CO2 and Fatty Acid Media

　医薬成分の体内における溶解性を向上させることが期待できる共結晶の形成において,高圧CO2と脂肪酸を媒体とするプロセスを構築した。抗真菌剤であるitraconazole について,succinic acidを共有体とし,5.0 MPa 以上の高圧CO2と脂肪酸との混合媒体において共結晶形成の促進を確認した。

【目次】
1　はじめに
2　高圧CO2と脂肪酸を媒体として共結晶形成
3　共結晶形成の結果と考察
4　おわりに

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3成分系平衡状態図に基づく噴霧乾燥法による共結晶吸入粉末剤の設計
Formulation Design of Cocrystal for Dry Powder Inhalers by Spray-drying Based on a Ternary Equilibrium Phase Diagram

　医薬品の原薬物性改善の一つの手法として,医薬品と添加剤とによる共結晶技術は,SGLT2阻害剤であるSuglatⓇ錠,SARS-CoV-2による感染症治療として用いられる抗ウイルス薬であるXocovaⓇ錠などでも利用されている。一方で,薬物-薬物による共結晶は2種類の薬物を同時に服用することができるため,慢性心不全の治療を目的としてバルサルタンナトリウムとサクビトリルナトリウムの共結晶製剤(EntrestoⓇ)が経口剤として上市されている。近年,この薬物-薬物共結晶技術は,標的部位局所へと同時に送達することができる可能性があるため,経肺製剤としての開発が注目されている。本稿では,3成分系平衡状態図を用いて噴霧乾燥法により2つの薬物を同時に肺送達可能な共結晶粒子の設計を行った事例について紹介する。

【目次】
1　はじめに
2　溶解度相図に基づく3成分平衡状態図の構築
3　噴霧乾燥法による薬物-薬物共結晶の調製および物性評価
4　噴霧乾燥粒子の空気力学的特性と薬物の溶解性評価
5　おわりに

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[連載]ピリミジン系機能性化学品(染料,農薬,医薬品など)

第7回:三置換ピリミジン(6.43-6.49)誘導体
Trisubstituted Pyrimidine(6.43-6.49)Derivatives

　第6回では三置換ピリミジン(6.29-6.42)誘導体について述べた。今回は三置換ピリミジン(6.43-6.49)誘導体について述べる。

【目次】
6.43　5-(4-ブロモフェニル)-4,6-ジクロロピリミジン
6.44　2-(4,6-ジクロロピリミジン-5-イル)アセトアルデヒド
6.45　4,6-ジクロロ-5-フルオロピリミジン
6.46　4-アミノ-5-シアノ-2-メチルピリミジン
6.47　4-アミノ-5-アミノメチル-2-メチルピリミジン
6.48　4-アミノ-2,6-ジメチルピリミジン
6.49　2,4-ジメチル-5-ヒドロキシピリミジン

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[ケミカルプロフィル]

3-アミノ-1,2,4-トリアゾール(3-Amino-1,2,4-triazole)
3-アミノピリジン(3-Aminopyridine)
p-アミノフェノール(p-Aminophenol)

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[ニュースダイジェスト]

・海外編
・国内編