特集:RNAi医薬創薬の最前線

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―特集にあたって―RNAi医薬の可能性と展望

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横田隆徳(東京医科歯科大学 大学院医歯学総合研究科 脳神経機能病態(神経内科) 准教授)

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RNAiの基本原理
Molecular Mechanism of RNA Interference

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長尾章弘(徳島大学 ゲノム機能研究センター 分子機能解析分野)
塩見美喜子(徳島大学 ゲノム機能研究センター 分子機能解析分野 准教授)

RNAiとは小分子RNAが引き金となって起こる塩基配列特異的な遺伝子発現抑制機構である。RNAiの発見以来,その分子経路について精力的に研究がなされ,それに伴って,RNAiに類似した,しかも内在性の小分子RNAによる遺伝子発現抑制機構に関する知見も蓄積しつつある。本稿では,これら機構の基本原理に関して解説する。

【目次】
1. はじめに
2. RNAiの分子機構
3. インターフェロン応答
4. miRNA機構
5. RNAiの生理学的役割
6. おわりに


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超音波を利用したsiRNAデリバリー
siRNA Delivery Utilized with Ultrasound Technology

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鈴木亮(帝京大学 薬学部 生物薬剤学教室 助教)
滝澤知子(帝京大学 薬学部 生物薬剤学教室 助手)
宇都口直樹(帝京大学 薬学部 生物薬剤学教室 准教授)
丸山一雄(帝京大学 薬学部 生物薬剤学教室 教授)

近年,siRNAの医療への応用が注目されている。siRNAを臨床応用していくためには,細胞質内にsiRNAを効率よく導入するためのツールの開発が求められている。これまでに筆者らは,リポソームに超音波造影ガスを封入したバブルリポソームを開発した。このバブルリポソームは,超音波との併用によるキャビテーション誘導で生じるジェット流で,一時的に細胞膜透過性を亢進させる特性を有している。そこで本稿では,この特性を利用し,バブルリポソームのsiRNA細胞内送達ツールとしての有用性を検討した。

【目次】
1. はじめに
2. バブルリポソームと超音波の併用によるin vivo遺伝子導入
3. バブルリポソームを用いたプラスミドDNAとsiRNAの共導入による遺伝子発現抑制
4. バブルリポソームや超音波の細胞やsiRNAへの影響
5. バブルリポソームによる恒常発現タンパク質の発現抑制
6. おわりに


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siRNAの生体内における問題点
The Problems of siRNA in Living Body

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久保寺隆行(東京医科歯科大学 大学院医歯学総合研究科 脳神経病態学(神経内科) 研究員)
横田隆徳(東京医科歯科大学 大学院医歯学総合研究科 脳神経病態学(神経内科) 准教授)


small interfering RNA(siRNA)の遺伝子発現抑制効果は非常に高く,遺伝性疾患・ウイルス性疾患においてその変異遺伝子,病原遺伝子自体をsiRNAで治療する究極の遺伝子治療を目指した基礎研究が進行している。その研究の中で,実際の医療への応用に際して障害となるであろうoff-target効果・インターフェロン(IFN)誘導・short-hairpin RNA(shRNA)毒性などの問題点も指摘されるようになった。しかし同時に,それら問題点に対する回避策・解決策も見出されてきており,siRNAが近い将来,難治性疾患における治療法の新しい選択肢となることが非常に期待される。

【目次】
1. はじめに
2. siRNAの配列特異性
2.1 off-target効果
2.2 変異遺伝子特異的な発現抑制
3. インターフェロン誘導
3.1 TLR
3.2 RIG-I
4. shRNA毒性
5. おわりに


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がん治療へのRNAi創薬
RNAi-based Approaches in Cancer Therapy

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竹下文隆(国立がんセンター研究所 がん転移研究室 特定研究員)
落合孝広(国立がんセンター研究所 がん転移研究室 室長)


RNAiの発見は,がん細胞における遺伝子の機能解明のみならず,創薬標的遺伝子のスクリーニングから,RNAi医薬品へと幅広い応用を期待させることとなった。RNAi創薬の鍵となるのは,siRNAの生体へのデリバリー方法であり,本稿ではがんモデル動物,RNAi効果の評価系についても概説する。

【目次】
1. はじめに
2. RNAiのがん治療への応用の可能性
3. siRNAの動物へのデリバリー方法
4. がんモデル動物を用いての研究
4.1 アデノウイルスベクター
4.2 カチオニックリポソームなどの導入試薬
4.3 shRNA発現プラスミドベクター
4.4 抗体結合型とバイオマテリアル
5. アテロコラーゲン
5.1 アテロコラーゲンの性状と核酸との複合体の形成
5.2 アテロコラーゲンと核酸の複合体によるセルトランスフェクションアレイ
5.3 アテロコラーゲンによる核酸医薬のin vivoデリバリー
5.3.1 プラスミドDNA
5.3.2 アデノウイルスベクター
5.3.3 アンチセンスオリゴヌクレオチド(AS-ODN)
5.3.4 オリゴヌクレオチドによる遺伝子変換
5.4 がんモデル動物に対するsiRNA/アテロコラーゲンデリバリーシステム
6. おわりに


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<参考資料>
siRNA医薬品の開発状況

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編集部

1. はじめに
2. 治験中の薬剤
2.1 Bevasiranib(Cand5)
2.2 AGN-211745(Sirna-027)
2.3 ALN-RSV01
2.4 RT801i-14
3. 前臨床段階の主な薬剤
3.1 Alnylam社
3.1.1 PCSK9
3.1.2 Huntington(htt)
3.1.3 Nav1.8
3.1.4 Alpha-synuclein
3.1.5 ALF-FLU01
3.2 Sirna社
3.2.1 Sirna-034
3.3 Calando社
3.3.1 CALA-A01
3.4 Atugen社
3.4.1 Atu027
3.5 Quark Biotech社
3.5.1 Akli-5
3.5.2 AHLi-11
3.5.3 Cti-1
3.6 Nastech社
4. siRNA以外のRNAi薬剤


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BIO R&D

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含嗽液による口腔癌の早期発見
Early Detection of Oral Cancer by Mouth Washing

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小村健(東京医科歯科大学 大学院医歯学総合研究科 顎口腔外科学分野 教授)
植草優(東京医科歯科大学 大学院医歯学総合研究科 顎口腔外科学分野 大学院生)

口腔癌の早期発見・早期治療は治療成績ならびに治療後のQOLの点から極めて重要である。今回,含嗽により剥離する口腔癌細胞をターゲットとして,SCCAのRT-PCR法による口腔癌スクリーニング法を開発し,高い診断精度が得られたので,その概要を紹介する。

【目次】
1. はじめに
2. 口腔の疾患
2.1 口腔癌の疫学
2.2 口腔癌のTNM分類
2.3 口腔癌の治療成績
2.4 口腔の前癌病変・前癌状態
3. 含漱液による口腔癌検診
3.1 RNA抽出
3.2 RT-PCR法
4. 含漱液による口腔癌スクリーニングの検討
4.1 被検者
4.2 結果
4.3 口腔癌スクリーニングとしての効果指標
5. 口腔癌スクリーニング検査の位置付け
6. おわりに


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BIO BUSINESS

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甘味料の市場動向
Market of Sweeteners

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【目次】
1. 概要
2. 主な製品の概要
2.1 トレハロース
2.2 キシリトール
2.3 アスパルテーム
3. 市場動向
3.1 トレハロース
3.2 キシリトール
3.3 アスパルテーム
4. 企業動向
4.1 味の素
4.2 明治製菓
4.3 林原
4.4 三栄源エフ・エフ・アイ
4.5 ニュートリノヴァ・ジャパン
4.6 丸善製薬