第1章　結晶多形評価の背景
1　医薬品開発における結晶多形評価の重要性
　1.1　はじめに
　1.2　各開発段階における結晶多形
　1.3　結晶多形の熱力学
　1.4　結晶多形の転移温度
　　1.4.1　DSC上の転移温度と熱力学的転移温度の違い
　　1.4.2　溶解度測定による転移温度の決定
　　1.4.3　DSC測定による転移温度の決定
　　1.4.4　溶媒媒介転移による転移温度の決定
　1.5　結晶多形の原薬物性への影響
　　1.5.1　外観・形状への影響
　　1.5.2　溶解度への影響
　　1.5.3　化学安定性への影響
　　1.5.4　表面エネルギー・吸湿性への影響
　　1.5.5　分光学的性質への影響
　　1.5.6　熱物性への影響
　　1.5.7　その他
　1.6　おわりに
2　結晶多形に関するレギュレーション
　2.1　はじめに
　2.2　結晶多形とは
　　2.2.1　結晶化の問題点
　　2.2.2　結晶多形　Polymorphism
　　2.2.3　結晶多形の要因
　2.3　結晶多形の取り扱い
　2.4　おわりに
3　結晶多形の特許戦略
　3.1　はじめに
　3.2　結晶多形の権利化の動向
　　3.2.1　最近の判決
　　3.2.2　従来の判決
　　3.2.3　結晶多形に対する特許性の判断
　3.3　結晶多形の特許性主張の留意点
　3.4　おわりに

第2章　結晶多形の評価法
1　粉末X線回折
　1.1　粉末X線回折法による結晶多形の評価
　1.2　結晶化度の理論解析
　　1.2.1　多重ピーク分離法による結晶化度解析
　　1.2.2　Vonk法による結晶化度解析
　　1.2.3　Rietveld法による非晶質相の定量分析
　1.3　最近の装置の進歩
　　1.3.1　平行ビーム法光学系で角度精度を上げる
　　1.3.2　キャピラリ回転法で配向を除去した測定を行う
　　1.3.3　微小部光学系によって錠剤のマッピング測定が可能に
　　1.3.4　集光ビーム光学系で高分解能角度測定が可能に
　1.4　X線回折-示差走査熱量計同時測定
　　1.4.1　装置の概要
　　1.4.2　XRD-DSC同時測定の事例
2　放射光利用による結晶多形解析
　2.1　はじめに
　2.2　放射光およびビームラインの特徴
　　2.2.1　粉末回折装置
　2.3　放射光測定データの解析について
　　2.3.1　SDPDの有効性
　　2.3.2　その他,放射光を用いた結晶多形解析の例
　2.4　X線損傷について
　2.5　おわりに
3　熱分析による評価
　3.1　はじめに
　3.2　多形転移の熱分析
　3.3　非晶質の熱分析
　3.4　おわりに
4　局所熱分析と赤外分光分析
　4.1　はじめに
　4.2　測定原理と装置
　　4.2.1　ナノスケール熱分析(Nano-TA)
　　4.2.2　ナノスケール赤外分光分析(nanoIR)
　4.3　応用
　　4.3.1　アモルファスと結晶分析
　　4.3.2　混合物分析
　　4.3.3　nanoIR分析
　4.4　まとめ
5　分光学的手法による評価
　5.1　はじめに
　5.2　赤外・ラマン分光法の原理と特徴
　5.3　結晶多形の種々の分光法による評価
　5.4　種々のスペクトルによる結晶多形の判別
　5.5　結晶多形の転移過程の各種スペクトル測定による評価
　5.6　おわりに
6　溶媒媒介転移
　6.1　はじめに
　6.2　溶媒媒介転移に対する影響因子
　6.3　結晶安定性評価への利用
　6.4　溶媒媒介転移と熱分析の併用
　6.5　おわりに
7　製剤処方中における原薬結晶形の評価
　7.1　はじめに
　7.2　原末製造工程における結晶多形含有量の制御
　7.3　結晶多形含有量評価のための標準試料調製法とその含量の再現性とその精度
　7.4　粉末X線回折法による原末結晶性の非破壊・非接触評価
　7.5　96ウェルマイクロプレートを用いた微量医薬品原薬の近赤外法による疑似結晶多形転移の評価
　7.6　医薬品顆粒製造工程における結晶多形転移の影響
　7.7　錠剤圧縮成形工程における原末医薬品結晶化度への影響
　7.8　NIR法による製剤処方中の原末結晶の結晶化度の非破壊・非接触評価
　7.9　NIR法を用いた二層錠の結晶多形含有量の評価
　7.10　クレアチン錠剤の吸湿・脱水挙動が製剤特性変化に与える影響
　7.11　おわりに

第3章　結晶多形の関連技術
1　水和物と塩
　1.1　はじめに
　1.2　高湿度環境下における水和物の形成
　1.3　含水溶媒中における水和物の形成
　1.4　水和に対する製剤添加物の影響
　1.5　pKa
　1.6　塩の形成
　1.7　塩による微視的pHの変化
　1.8　塩の選択
　1.9　おわりに
2　非晶質
　2.1　はじめに
　2.2　非晶質の基本的性質
　2.3　非晶質の医薬品製剤への利用例―溶解性改善
　2.4　非晶質の医薬品製剤への利用例―圧縮成形性改善
　2.5　非晶質の物性評価
　2.6　おわりに
3　医薬品開発におけるCocrystal(共結晶)の基礎と応用
　3.1　はじめに
　3.2　Cocrystalの定義
　3.3　Cocrystalのスクリーニングおよび調製法
　　3.3.1　クリスタルエンジニアリングによるCocrystalの設計
　　3.3.2　Cocrystalの探索スクリーニング
　　3.3.3　実生産スケールを志向したCocrystalの製造
　3.4　Cocrystalの製剤学的応用
　　3.4.1　溶解性の改善と評価
　　3.4.2　生物学的利用能の向上
　　3.4.3　安定性や吸湿性の改善
　　3.4.4　粉体(打錠)特性の改良
　3.5　おわりに
4　凍結乾燥製剤における結晶多形
　4.1　はじめに
　4.2　凍結乾燥製剤の結晶多形と機能
　4.3　水溶液の凍結による結晶多形の形成
　4.4　乾燥と保存による多形の変化
　4.5　結晶化度および多形の評価法
　4.6　水以外の溶媒を用いた凍結乾燥
　4.7　凍結乾燥による主薬の結晶多形
　4.8　添加剤の結晶性と結晶多形
　4.9　おわりに

第4章　原薬製造のプロセス設計と晶析の科学
1　晶析操作の基礎
　1.1　はじめに
　　1.1.1　有機合成との接点
　　1.1.2　ラボ実験と実機操作との違い
　1.2　晶析現象の理解
　　1.2.1　固液平衡と結晶化推進力
　　1.2.2　核化・成長速度
　1.3　結晶品質制御
　　1.3.1　結晶純度改善
　　1.3.2　結晶形態制御
　　1.3.3　結晶多形制御
　　1.3.4　粒径分布改善
　1.4　結晶製造の操作設計
　　1.4.1　回分冷却晶析
　　1.4.2　非(貧)溶媒添加晶析
　1.5　おわりに
2　晶析過程のシミュレーション
　2.1　シミュレーションの課題と現状
　2.2　結晶粒径分布の表現
　2.3　析出過程の表現
　2.4　装置モデルとポピュレーションバランス式
　2.5　ポピュレーションバランス式の性質と数値解法
　2.6　おわりに
3　晶析による光学分割の進歩・最近の話題―医薬品とアミノ酸の事例を中心として
　3.1　はじめに
　3.2　結晶性のラセミ体の特徴と光学分割法
　3.3　Dutch resolution法
　3.4　ラセミ混合物の粉砕を伴う脱ラセミ化+優先晶出法
　3.5　優先富化現象の特徴
　3.6　優先富化現象のメカニズムと必要条件
　3.7　アミノ酸への適用
　3.8　おわりに
4　インラインセンサーを用いた晶析工程の理解,最適化,制御
　4.1　はじめに
　4.2　何が晶析工程を複雑にするのか
　4.3　晶析スケールアップ技術で世界をリードするメトラー・トレド
　4.4　装置概要
　　4.4.1　収束ビーム反射測定(FBRM)
　　4.4.2　粒子画像測定装置(PVM)
　4.5　インライン測定事例
　　4.5.1　ろ過性とCLD
　　4.5.2　プロセスの問題点を特定
　　4.5.3　スケールダウン実験例
　　4.5.4　製造現場におけるスループットと収率の向上
　4.6　おわりに

第5章　結晶多形のケーススタディ
1　構造モデリングツールおよび分子モデリングツールの応用例―結晶多形にまつわるリスクの最小化のために
　1.1　はじめに
　1.2　本事例の説明
　1.3　配座多形解析による検討
　1.4　実験による結晶多形スクリーニング実験
　1.5　結晶多形スクリーニングの結果についての詳細な考察
　　1.5.1　構造の比較
　　1.5.2　分子動力学(MD)法による溶液化学の考察
　　1.5.3　溶質-溶媒相互作用
　1.6　おわりに
2　非化学量論的な水和状態をとるFK041およびセファゾリンナトリウム結晶の水和特性および化学的安定性
　2.1　はじめに
　2.2　FK041水和物における水和特性
　2.3　セファゾリンナトリウム5水和物における水和特性
　2.4　FK041水和物およびセファゾリンナトリウム5水和物における水和量と化学的安定性の関係
　2.5　おわりに
3　原薬結晶の多形転移速度に及ぼす添加剤の影響
　3.1　はじめに
　3.2　モデル薬物の結晶多形
　3.3　各結晶形に特有のX線回折ピークの選定
　3.4　賦形剤中での定量性の評価
　3.5　3水和物から1水和物への転移速度の検討
　3.6　おわりに
4　アデノシン受容体拮抗剤E3210の結晶多形評価
　4.1　はじめに
　4.2　E3210
　4.3　結晶多形の調製
　4.4　結晶多形のキャラクタリゼーション
　　4.4.1　PXRD測定
　　4.4.2　DSC測定
　　4.4.3　温度制御PXRD測定
　　4.4.4　各多形の吸湿性評価
　4.5　結晶多形間の相関図
　4.6　おわりに
5　DK-507kの結晶多形
　5.1　はじめに
　5.2　キャラクタリゼーション
　　5.2.1　擬似多形の調製法
　　5.2.2　擬似多形の同定
　5.3　結晶転移挙動
　　5.3.1　湿度による転移
　　5.3.2　乾燥による転移
　5.4　1水和物の晶析条件
　5.5　おわりに