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【特集】次世代中分子創薬におけるDDSの実用化と展望

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特集にあたって
Introduction

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経皮DDSの最前線―iDDSに適した製剤技術―
Forefront of TDDS:Formulation Technology Suitable for iDDS

　医療の世界において,AI診断やオンライン診療,「ダ・ヴィンチ」による遠隔手術,さらには皮膚,心臓などの人工臓器などが現実的になってくるに及んで,クスリのカタチや適用方法も,いつまでも「1日3回食後に2錠ずつ服用」などとはいかなくなると考えるようになった。アーノルド・シュワルツネッガーが主演を務めたターミネータ・シリーズの第1作が公開されたのは1984年のことであったが,ヒト型AIというべきかヒト型ロボットいうべきかはわからないが,とりあえず,あのT-800がやってきた2028年はもうすぐである。その時の主薬は?製剤は?投与部位は?投与方法は?いま研究されていることから手を休め,このような近未来の医薬のことをじっくり考える時間を持ってみるのもよいのではないか。

【目次】
1.はじめに
2.経皮ドラッグデリバリーシステムの利用
3.経皮ドラッグデリバリーシステムの発展
4.薬をインストールするという概念とiDDS

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鼻腔内投与による中分子ペプチドの脳内送達
The Direct Delivery of Medium Molecule Peptides to the Brain by Nasal Administration
　
　現在,脳疾患に対する医薬品開発を行う際の課題のひとつは,脳への薬物移行である。静脈内投与後あるいは経口投与後の水溶性薬物や高分子医薬品の脳移行は,血液-脳関門により著しく制限されている。一方,鼻腔と脳脊髄液(cerebrospinal fluid,CSF)あるいは脳組織との間には直接的な薬物移行経路の存在が指摘され,脳への直接的な薬物移行を利用した鼻腔内投与による脳疾患治療システムの開発が期待されている。本稿では,自閉症スペクトラム障害治療薬候補であるペプチド性医薬品オキシトシン(oxytocin,OXT)をとりあげ,鼻腔内投与後の脳移行性ならびに自閉症治療の可能性を検討した結果について紹介する。

【目次】
1.はじめに
2.薬物の鼻腔から脳への直接移行経路
3.鼻腔内投与によるoxytocinの脳内送達
4.さいごに

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鼻-脳輸送機構を基盤とする中枢標的DDSナノキャリアの開発
Development of Nose-to-Brain Route-Based DDS Nanocarrier Targeted for Central Nerve System
　
　中枢疾患に対する有効な治療薬開発において,全身循環血流を介した中枢への薬物移行を制限する血液-脳関門(BBB)を克服した中枢へのDDSの開発が重要な鍵となる。本稿では,BBBを介さない鼻から脳への直接的な薬物輸送機構であるNose-to-Brainを基盤とするDDSナノキャリアについて,筆者らの研究成果を紹介しながら概説する。

【目次】
1.はじめに
2.Nose-to-Brain分布動態の定量的解析技術の確立
3.Nose-to-Brainデリバリーに適するナノキャリアの粒子特性の探索
4.細胞透過性ペプチド修飾高分子ミセル(MPEG-PCL-Tat)による薬物・核酸のNose-to-Brainデリバリー
5.MPEG-PCL-Tatによる脊髄への薬物・核酸デリバリー
6.おわりに

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筋ジストロフィーに対する次世代核酸医薬の実用化と展望
Drug Delivery System of Therapeutic Oligonucleotides for Muscular Dystrophy

　デュシェンヌ型筋ジストロフィーやその他の筋疾患の責任遺伝子と病態が明らかになるに伴い,治療法の開発には目覚ましい進歩がある。中でも,アンチセンス核酸であるエクソン53スキップ薬は,本邦初の筋ジストロフィー治療剤として2020年に早期条件付き承認された。核酸医薬の治療効果向上と様々な疾患への応用には,膜透過ペプチドやナノマテリアルを用いて,細胞内移行性や標的組織指向性を改善させるデリバリー研究が重要である。

【目次】
1.はじめに
2.モルフォリノ核酸のデリバリー研究
2.1　膜透過ペプチドによるPMOデリバリー
2.2　疾患モデルを用いた膜透過ペプチド付加PMOの開発
3.ナノ医薬による筋組織への核酸デリバリー
3.1　サイズ調整による炎症性筋組織ターゲティング
3.2　トランスサイトーシスを介した筋組織ターゲティング
4.おわりに

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細胞間隙を標的としたsiRNA組織内浸透型DDSの設計　 　　　　　　
Design of Intratissue-Penetrating siRNA Delivery System Targeted for Intercellular Route

　核酸医薬をはじめとする中分子医薬を,送達困難な標的組織内の広範囲かつ高濃度に送達させるための「組織内浸透性」を解決する突破口として,細胞間隙に着目した。タイトジャンクションモジュレーターとナノ粒子を組み合わせて構築した組織内浸透型DDSについて,これまでの知見と研究成果をまとめた。

【目次】
1.はじめに
2.タイトジャンクション(TJ)モジュレーターによる薬物デリバリー
3.経皮投与によるsiRNAデリバリー技術
4.細胞間隙ルートを標的としたsiRNA皮内浸透キャリアの開発とアトピー性皮膚炎治療効果
4.1　細胞内動態制御ペプチドSTR-CH2R4H2C
4.2　柔軟性リポソーム(DOPE-リポソーム)
5.おわりに

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多糖核酸複合体の発見と核酸医薬DDSへの応用　
Polysaccharide/DNA Complex and its Application to AS-ODNs Delivery System

　我々は天然多糖であるシゾフィランが特殊な条件下においてポリデオキシアデニンと複合体を形成することを発見し,光散乱法を用いた構造解析と複合体を利用した核酸医薬送達を行ってきた。従来の複合体には幅広い分子量分布が存在していたが,最近の研究で,分布を持たない複合体の調整に成功した。本研究ではこの新規複合体の構造解析とその生理活性評価を行った。

【目次】
1.緒言
2.多糖核酸複合体の発見とその応用
3.複合体に関する新たな発見
4.低分子複合体の構造解析
4.1　各ピークの分画
4.2　GPC-MALS
4.3　CD
5.量子化複合体を用いたDectin-1陽性細胞へのAS-ODNの送達の検討
5.1　蛍光観察による量子化複合体の取り込み
5.2　量子化複合体の生理活性評価
6.おわりに

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低分子および中分子薬剤を内包する抗がん剤ナノDDS製剤の開発―ナノキャリア社の挑戦―
Developmnt of Anti-Cancer Drug Nanomachine Formulation Containing Small Molecule or Middle Molecule Drugs-Challenge of Nanocarrier Co., Ltd.-　

　ナノキャリアは東京大学の片岡一則名誉教授らが開発したナノテクノロジーDDS技術を基盤に設立されたバイオベンチャー企業であり,抗がん剤ナノミセルNC-6004,NC-6300の臨床開発を進めている。昨年9月には核酸医薬バイオベンチャー企業アキュルナを合併し,新たなDDS技術を駆使しPRDM14 siRNA抗がん剤NC-6100のPhaseI試験,TUG1 ASO抗がん剤,RUNX1 mRNA膝関節治療薬などの新規核酸医薬の開発を進めている。

【目次】
1.イントロダクション
2.抗がん剤ナノミセル製剤とその技術基盤
3.オリゴ核酸用に開発されたナノDDSとその応用
4.mRNA医薬に応用可能なナノミセルと膝関節症治療への応用
5.終わりに

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[連載]キノリン系機能性化学品(天然物,染料,農薬,医薬品など)

第2回(終):医薬品の中間体
Medicine Intermediates

　第1回では天然物;染料,農薬の中間体について述べた。今回は医薬品中間体の工業的製法および用途について述べる。

【目次】
6.医薬品中間体
6.1　5-クロロ-8-ヒドロキシキノリン(39)
6.2　6-メトキシ-8-ニトロキノリン(41)
6.3　2-クロロシンコニン酸クロリド(45)
6.4　4,7-ジクロロキノリン(50)
6.5　1,4-ジヒドロ-6-メトキシ-4-オキソキノリン-3-カルボン酸エチル(53)
6.6　2,8-ビス(トリフルオロメチル)キノリン-4-カルボン酸(57)
6.7　4-クロロ-8-(トリフルオロメチル)キノリン(61)
6.8　4-クロロ-7-(トリフルオロメチル)キノリン(62)
6.9　7-フルオロ-3-(メチルスルフィニル)-4(1H)-キノロン(67)
6.10　9,11-ジヒドロ-7-メチル-9-オキソインドリジノール[1,2-β]キノリン-8-カルボニトリル(75)
6.11　キナルジン酸(8)[5.2 キナルジン酸(8)参照]
6.12　2-シクロプロピル-4-(4-フルオロフェニル)-3-キノリンカルボキシアルデヒド(79)
6.13　5-ブロモアセチル-8-ベンジルオキシカルボスチリル(85)
6.14　4-クロロ-6,7 ジメトキシキノリン(94)
6.15　4-ヒドロキシ-2-(4-イソプロピルチアゾール-2-イル)-7-メトキシ-8-メチルキノリン(98)
6.16　ボスチニブ(100)
6.17　7-メトキシ-4-オキソ-1,4-ジヒドロキノリン-6-カルボニトリル(104)
6.18　5-フルオロ-6-メトキシ-4-メチル-8-ニトロキノリン(106)
7.おわりに

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[連載]直接過酸化水素合成の理解はどこまで進んだか?

第2回:酸とハロゲンイオンによるH2O2選択率制御
H2O2 Selectivity Control by Acid and Halogen Ions

　Pd触媒による直接H2O2合成において酸H+と臭素イオンBr-の同時添加はH2O2選択率向上に際立った効果を示す。Cl-もBr-より弱いが効果がある。これらが存在しなければH2とO2からの生成物はH2Oだけであり,H2O2は直ちにH2Oと1/2O2に分解する。今回はH2O2合成反応とH2O2分解反応の動力学的解析を通して反応機構とH+とBr-の作用原理に迫る。

【目次】
1.はじめに
2.H2O2分解反応からのアプローチ
3.H2O2合成反応に対するH+とBr-イオンの作用機構
3.1　H2O2合成反応に対するH+とBr-イオンの影響
3.2　ハロゲンイオンの作用
3.3　Br-イオンの吸着平衡
3.4　酸の作用
4.担体の効果

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[ケミカルプロフィル]

m-アミノフェノール(m-Aminophenol)
1-ブロモ-3-クロロプロパン(1-Bromo-3-chloropropane)
1-メチロール-5,5′-ジメチルヒダントイン(1-Methylol-5,5′-dimethyl hydantoin)

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[ニュースダイジェスト]

・海外編
・国内編